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李超实验室完成了三个复杂二萜类天然产物的全合成

发布时间:2019/05/15

2019年5月15日,我所李超实验室(http://www.lichaolab.com/)在《Journal of the American Chemical Society》杂志上在线发表题为“Tandem Decarboxylative Cyclization/Alkenylation Strategy for Total Syntheses of (+)-Longirabdiol, (-)-Longirabdolactone, and (-)-Effusin”的研究论文。该论文发现了一种金属铜催化的脱羧/环化/烯化串联反应,并成功地应用于C19位被氧化的贝壳杉烷型二萜的首次全合成。

贝壳杉烷型二萜是一类结构非常复杂且具有重要生物活性的天然产物。目前,已有近千个此类化合物从植物中分离得到。在化学结构上,此类天然产物往往含有复杂的环系骨架结构(包括并环,螺环和桥环)和高度的氧化态,是有机合成界关注和研究的重点。在生物活性上,此类天然产物往往展现出抗菌,抗肿瘤和抗病毒等重要活性。其母体植物(香茶菜属植物)是一类常见的抗炎症中药,如冬凌草。具有高度氧化态的此类天然产物是有机合成的难点之一,尤其是C19位被氧化的螺环内酯类贝壳杉烷型二萜,因为C19位的选择性氧化会引起C4产生一个季碳中心,所以目前还没有成功的全合成报道。

图一:螺环内酯类贝壳杉烷型二萜

在这项研究中,研究人员首先根据这类复杂天然产物的结构特征,设计并实现了一种高效的串联环化/烯化反应。该关键反应首次揭示了廉价金属铜催化的脱羧/环化/烯化串联偶联反应:从简单易得且稳定地原料出发,一步获得具有较高复杂度且具有多个手性中心的关键顺式内酯类中间体。在这过程中,研究人员通过筛选发现了一个关键添加剂(2-溴丙酸)可以很好地提高整个串联反应的效率,从而高效地构建了具有环张力的五元内酯(环张力的产生源自于C4位的季碳中心)。进一步地底物适用范围拓展发现,该合成方法具有很好的实用性,这也为合成具有更高氧化态的此类天然产物提供了很好的合成方法。

图二:C19位被氧化的螺环贝壳杉烷型二萜的合成策略

在前面合成方法的基础之上,研究人员进一步发现金属镍催化的自由基参与的脱羧Giese反应可以立体选择性地构建关键六元螺环内酯。随后通过氧化,Michael加成,RCM等反应构建了6/6并环体系。在合成后期的[3.2.1]桥环构建方面,研究人员利用了一个比较传统的烯基自由基对双键的加成反应获得的目标环系。最后,通过简单的氧化和脱保护,研究人员获得了了第一个天然产物longirabdiol。在这个天然产物的基础上,作者通过对C19和C6位羟基的选择性氧化,分别获得了另两个天然产物longirabdolactone和effusin。此外,作者还发现,这三个合成天然产物具有广谱的抗肿瘤活性。

总之,这项研究不仅首次完成了三个C19位被氧化的贝壳杉烷型二萜的全合成,为后续的相关生物学研究奠定了物质基础。而且更重要的是,作者发展了一种新型金属铜催化的脱羧/环化/烯化串联反应,这可以为其他复杂分子(包括天然产物)的合成提供良好的合成策略。

李超实验室2019级PTN项目的张建鹏和李子剑同学为该论文的共同第一作者,卓君明同学对本工作有重要贡献。韩霆实验室的崔悦完成了天然产物的活性测试。李超博士为本文的通讯作者。该研究由北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助,在北京生命科学研究所完成。